Graft-versus-Host-Erkrankung | Gelbe Liste (2024)

Bei der Graft-versus-Host-Erkrankung handelt es sich um eine systemische entzündliche Erkrankung, die nach einer Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellenauftreten kann. Dabei richten sich die Immunzellen des Spenders gegen den Wirtsorganismus.

Graft-versus-Host-Erkrankung: Übersicht

ICD-10 Code

Definition

Die Graft-versus-Host-Erkrankung (Graft-versus-Host-Disease [GvHD]) stellt die häufigste Komplikation nach einer allogenen Blutstammzell- oder Knochenmarktransplantation dar und hat einen potentiell tödlichen Verlauf. Das Wort „Graft“ bezieht sich auf die Spenderlymphozyten; „Host“ meint den Empfänger. Immunzellen des Spenders erkennen das Gewebe des Empfängers als fremd an und greifen dieses an. Es kommt zu einer systemischen Entzündungsreaktion, wobei im Akutfall insbesondere Darm, Haut und Leber geschädigt werden [3].

Klassifikationen

Unterschieden wird zwischen einer akuten und einer chronischen GvHD.

Die klassische akute Form manifestiert sich im Laufe von 100 Tagen nach Transplantation. Darüber hinaus gibt es drei Subtypen der späten akuten GvHD[2]:

• Die persistierende akute GvHD beginnt vor Tag 100 und hält über diesen Tag hinaus an.
• Die späte Form beginnt erstmals nach Tag 100.
• Der rezidivierende Subtyp beginnt zunächst im Laufe von 100 Tagen nach Transplantation und wird erfolgreich behandelt. Nach Tag 100 tritt die GvHD erneut auf.

Die chronische GvHD tritt für gewöhnlich zwei bis 18 Monate nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSZT) auf. Von der akuten Form wird sie anhand des klinischen Erscheinungsbildes abgegrenzt. Es wird unterschieden zwischen der klassischen chronischen GvHD (cGvHD), bei der überwiegend Symptome der chronischen Erkrankung vorherrschen, sowie dem Overlap-Syndrom. Hierbei handelt es sich um ein Mischbild, bei dem sowohl Zeichen der akuten als auch Zeichen der chronischen Erkrankung auftreten [2].

Epidemiologie

Die akute GvHD tritt bei 20%-40% der Patienten auf, die eine allo-HSZT von Geschwistern mit kompatiblen Humane Leukozyten-Antigenen (HLA) erhalten. Besteht keine Verwandtschaft zwischen Spender und Empfänger, tritt die Abstoßungsreaktion in 50% der Fälle auf [1,3].

Schwere, lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln bis zu 20% der Patienten, die Zellen von Familienmitgliedern gespendet bekommen haben und bis zu 35% der Patienten mit nicht verwandten Spendern [3]. Die Komplikationsrate ist höher, wenn die Konstellation einer weiblichen Spenderin und eines männlichen Empfängers besteht. Weiterhin steigt die Inzidenz im höheren Alter an.

Von einer chronischen Form sind in etwa 50% der Patienten nach allo-HSZT betroffen.

Am häufigsten kommt es nach der peripheren Blutstammzelltransplantation zur Immunreaktion. Im Vergleich dazu sind Abstoßungsreaktionen nach Knochenmarktransplantationen seltener, während Nabelschnurbluttransplantationen mit dem niedrigsten Risiko assoziiert sind [3].

Ursachen

Die GvHD kann sich nach einer Transplantation von Blutstammzellen, Knochenmark oder Nabelschnurblut beim immunsupprimierten Empfänger ausbilden. Den wichtigsten Risikofaktor stellt die HLA-Inkompatibilität zwischen Spender und Empfänger dar.

Pathogenese

Drei allgemeine Voraussetzungen für die Entwicklung der GvHD wurden im Jahr 1996 von Billingham postuliert [zitiert in 6]:

1. Die transplantierten Spenderzellen müssen immunologisch kompetent sein.
2. Der Empfänger darf nicht in der Lage sein, die transplantierten Zellen abzustoßen oder zu eliminieren.
3. Der Empfänger muss Antigene exprimieren, die auf den transplantierten Spenderzellen nicht vorhanden sind.

Heutzutage ist bekannt, dass es sich bei den immunkompetenten Zellen, die im ersten Postulat erwähnt werden, in erster Linie um T-Lymphozyten handelt. Daneben wird eine Beteiligung von neutrophilen Granulozyten angenommen [1,7].

Pathophysiologie der akuten GvHD

Empfänger erhalten vor der Transplantation eine Chemo- oder Radiotherapie, wodurch es zu Gewebeschädigungen kommt. Diese Schädigungen führen zur Freisetzung von damage-associated molecular patterns (DAMPs), pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) und inflammatorischen Zytokinen. Diese Stimuli aktivieren dendritische Zellen des Wirts, welche ihrerseits Histokompatibilitätskomplexe exprimieren, was zur Aktivierung der Spender-T-Lymphozyten führt. Sie wandern dann zu verschiedenen Organen, wo es durch eine exzessive Produktion proinflammatorischer Zytokine zu weiteren Entzündungsreaktionen und Gewebeschädigungen kommt. [7].

Auch im Falle einer kompletten Übereinstimmung der HLA-Merkmale zwischen Spender und Empfänger können solche Abstoßungsreaktionen auftreten. Dafür ist die Bindung der allogenen T-Zellen an Minor-Histokompatibilitätskomplexe auf den Wirtszellen verantwortlich [1].

Pathophysiologie der chronischen GvHD

Im Rahmen einer vorausgegangenen akuten GvHD oder nach einer Chemo- bzw. Radiotherapie kann es zu Schädigungen des Thymus kommen. Dies führt dort zu einer gestörten T-Zell-Selektion, sodass allo- und autoreaktive Zellen weiter ausgebildet werden.

Durch Interaktion mit antigenpräsentierenden Zellen produzieren sie proinflammatorische Zytokine sowie transforming growth factor β (TGF β). Hierbei handelt es sich um ein Zytokin, das die proinflammatorischen Eigenschaften von Makrophagen und die Proliferation von Fibroblasten und damit die Entstehung von Gewebefibrosen fördert, die charakteristisch für die chronische GvHD sind [7].

Neben dem Thymus kann das Knochenmarkstroma geschädigt sein, sodass sich zusätzlich zu T-Zellen mit Fehlfunktion auch geschädigte B-Zellen ausbilden können, was die autoreaktiven Prozesse begünstigt [2,7]. Die systemischen Entzündungsreaktionen können zum Organversagen und potentiell zum Tod führen.

Symptome

Symptome treten entsprechend der oben beschriebenen Klassifikation zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach einer Transplantation auf.

Hauptmanifestationsstellen der akuten GvHD sind Darm, Haut und Leber. Zu gastrointestinalen Symptomen gehören wässrige Diarrhoen verbunden mit schmerzhaften abdominellen Krämpfen. Es kommt zur Malabsorption mit starkem Gewichtsverlust
Auf der Haut manifestiert sich die Erkrankung als makulopapulöses Ödem und diffuses Erythem. Ein Juckreiz ist häufig. Prädilektionsstellen sind insbesondere lichtexponierte Hautareale, wie Gesicht, Dekolleté, Nacken und Unterarme.

Charakteristisch für die GvHD der Leber ist der Anstieg des Bilirubins mit Ikterus [1].

Für die chronische GvHD sind folgende klinische Erscheinungsbilder definiert: Auf der Haut entwickeln sich Lichen-Sclerosus-artige und Lichen-Planus-artige Veränderungen. Erytheme, Hyper- und Depigmentierungen sowie weitere Zeichen einer Poikilodermie sind typisch. Auch auf Schleimhäuten sind Lichen-artige Veränderungen zu beobachten. Bei Frauen können vagin*le Vernarbungen auftreten; bei Männern Phimosen oder Uretherstenosierungen.

An Muskeln und Gelenken manifestiert sich die GvHD mit Fasziitis, Gelenksteifigkeit oder Kontrakturen. Im Bereich des Gastrointestinaltrakts können im oberen oder mittleren Drittel des Ösophagus Stenosierungen auftreten. An der Lunge ist ein Bronchitis-obliterans-Syndrom charakteristisch [2].

Diagnostik

Akute GvHD

Besteht aufgrund des klinischen Bildes und des Zeitpunkts des Auftretens von Symptomen Verdacht auf eine akute Abstoßungsreaktion nach Transplantation, sollte die Diagnose histologisch durch eine Biopsie aus dem vermutlich betroffenen Areal gesichert werden. Bei Darmbefall finden sich Apoptosen, Kryptenabszesse und Epithelverlust, an der Haut Schäden der Keratinozyten, der Epidermis und des Epithels, an der Leber u.a. eine lobuläre Hepatitis, lymphozytäre Infiltrationen und segmentale Nekrosen. Es erfolgt ein organspezifisches histologisches Grading mit der Einteilung in die jeweiligen Schweregrade null bis vier.

Zur Beurteilung des Organstadiums der Abstoßungsreaktion werden neben den histologischen Mustern organbezogene klinische Ausprägungen herangezogen. Bei Hautmanifestation wird die Ausdehnung des Erythems in Prozent der Körperoberfläche berechnet; bei Darmmanifestation dient die Ausscheidungsmenge in Millilitern der Einteilung, während bei Lebermanifestation die Bilirubinkonzentration im Serum das Hauptkriterium zur Beurteilung des Stadiums darstellt. Für jedes Organ existieren die Stadien null bis vier, wobei Stadium vier eine potentiell lebensbedrohliche Situation darstellt.

Abschließend wird anhand der verschiedenen Organstadien und gegebenenfalls deren Kombinationen der Gesamtschweregrad der akuten GvHD bestimmt, wofür verschiedenen Klassifikationen vorliegen. Auch dort gibt es jeweils die Schweregrade null bis vier [1].

Chronische GvHD

Üblicherweise wird die Diagnose anhand der Klinik gestellt. Im Rahmen der körperlichen Untersuchung werden Haut, Mundschleimhaut, Augen und äußere Genitale unter anderem auf Erytheme und Ulzera inspiziert. Zudem erfolgt eine Prüfung der Beweglichkeit von Gelenken und Bestimmung von Laborparametern, z.B. Bilirubin im Serum als Hinweis auf eine Leberbeteiligung. Auch eine Lungenfunktionsprüfung gehört dazu, wobei eine neue oder weiter reduzierte Einsekundenkapazität oder Dyspnoe auf einen möglichen pulmonalen Befall hinweisen können.

Abhängig vom Ausprägungsgrad der pathologischen Merkmale erfolgt die Einteilung in die Organstadien null bis drei. Daraufhin erfolgt die Beurteilung des Gesamtschweregrades der chronischen GvHD:

Von einem Overlap-Syndrom ist dann die Rede, wenn neben den =Zeichen einer chronischen GvHD auch Symptome einer akuten Reaktion, wie Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit oder ein diffuses Erythem der Haut vorliegen [2].

Differentialdiagnostik

Da die Symptome der GvHD eher unspezifisch sind, ist eine ausführliche Differentialdiagnostik wichtig. Für Durchfälle und abdominelle Schmerzen kommen bakterielle und virale Infektionen in Frage, auch sind Vergiftungen und Nebenwirkungen einer Chemotherapie vor Diagnosestellung auszuschließen. Kutane Manifestationen muss man von Arzneimittelexanthemen und toxischen Schädigungen der Haut abgrenzen. Weiterhin kommen lebertoxische Medikamente, ein sinusoidales Obstruktionssyndrom sowie Hepatitiden bei Lebermanifestation differentialdiagnostisch in Betracht.

Darüber hinaus sollte die GvHD nicht mit Organtransplantat-Abstoßungsreaktionen verwechselt werden. In diesem Kontext wird manchmal von einer „Host-versus-Graft Erkrankung“ gesprochen, da in diesem Fall das Immunsystem des Empfängers die Spenderzellen als fremd wahrnimmt und bekämpft. Anders als die GvHD, die sich praktisch ausschließlich nach der Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen entwickelt, kann diese Art der Abstoßung prinzipiell nach jeder Transplantation auftreten.

Therapie

Therapie der akuten GvHD

Die Therapie der akuten GvHD richtet sich nach deren Schweregrad. Generell wird noch vor der Transplantation eine immunsuppressive Prophylaxe eingeleitet. Beim Auftreten der GvHD ab dem Schweregrad zwei wird diese intensiviert und auf intravenöse Gabe umgestellt. Zusätzlich erhalten die Patienten Prednison/Prednisolon.

Bei fehlendem Ansprechen auf die Kortikoidtherapie wird nach dem vierten Tag auf die Zweitlinientherapie umgestiegen. Hierfür sind die Empfehlungen heterogen, die Wahl der Therapie richtet sich nach Symptomatik, Wirkungsspektrum der Immunsuppressiva, Nebenwirkungsprofil und Verfügbarkeit. Am häufigsten werden Mycophenolat-Mofetil und die extrakorporale Photophorese angewendet.

Parallel zur Erst- und Zweitlinientherapie findet eine supportive Therapie statt. Diese umfasst unter anderem Flüssigkeitssubstitution, parenterale Zusatzernährung, Antiinfektiosa und Analgetika [1].

Therapie der chronischen GvHD

Die Therapie einer milden Form der chronischen GvHD richtet sich nach dem Leidensdruck und dem bisherigen klinischen Verlauf sowie dem Rezidivrisiko der Grunderkrankung. Eine symptomorientierte Behandlung – topisch oder durch Gabe von niedrig dosierten Steroiden - wird in den Leitlinien empfohlen.

Der Einsatz von Kortikosteroiden in mittlerer bis hoher Dosierung ist bei moderater und schwerer Erkrankung indiziert. Zur Behandlung der schweren Form werden in Kombination dazu die Immunsuppressiva Cyclosporin A oder Tacrolimus gegeben. In beiden Situationen können ergänzend topische Therapien eingesetzt werden.

Kommt es innerhalb von vier Wochen nach Therapiebeginn zu einem Progress der Erkrankung oder sprechen die Patienten nach acht bis zwölf Wochen nicht darauf an, wird eine Zweitlinientherapie eingeleitet. Dabei setzt man die systemische Steroidtherapie fort und kombiniert sie mit patientenindividuellen Immunsuppressiva.

Für primär steroid-refraktäre Patienten gibt es aktuell keine einheitlichen Therapieempfehlungen und keine Arzneimittelzulassungen in dieser Indikation. Die Wahl der alternativen Immunsuppressiva als therapeutische Option erfolgt in Absprache mit den Patienten fast immer im Off-Label-Use und richtet sich, ähnlich wie die Zweitlinientherapie der akuten GvHD, nach Evidenz, Nebenwirkungen, Schweregrad der Erkrankung, Rezidivrisiko, Komorbiditäten und Verfügbarkeit.

Parallel dazu erfolgt eine supportive sowie eine spezifische, symptomorientierte Therapie betroffener Organsysteme. Sowohl physikalische und medikamentöse als auch interventionelle Behandlungsoptionen finden dabei Anwendung [2].

Prognose

Die Ansprechrate auf die Erstlinientherapie der GvHD liegt bei Erwachsenen bei etwa 20%; bei Kindern bis 50%. Nach Zweitlinientherapie schwanken die Ansprechraten je nach Ausgangssituation und Therapiemodalitäten zwischen 20% und 70% [8].

Die akute GvHD trägt zu 15%-30% der Fälle mit tödlichen Verlauf bei [1]. Die Mortalität der chronischen Erkrankung liegt bei 25% [5]. Somit stellt die GvHD auch heutzutage noch eine ernste, schwerwiegende Komplikation nach Transplantationen dar.

Prophylaxe

Vor der Transplantation wird eine GvHD-Prophylaxe eingeleitet. In Deutschland erfolgt sie am häufigsten mit einer Kombination aus einem Calcineurin-Inhibitor, beispielsweise Cyclosporin A oder Tacrolimus, und Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil . Beginn, Dauer und Intensität der Prophylaxe werden an mehrere Faktoren angepasst, darunter das Alter des Empfängers und den Grad der HLA-Kompatibilität [1].

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